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第二季叫做《美国怪谭:疯人院》:故事发生在在20世纪60年代新英格兰地区'Briarcliff疗养院',住在这里的只有三类人:医生护士、牧师修女、精神病人(准确地说是精神病罪犯)。这所'疗养院'由Jude修女 (Jessica Lange饰)和高级神职教士Timothy O’Hara (Joseph Fiennes饰)共同管理。在这个疗养院里,看似道貌岸然的医生护士、牧师修女其实和变态、疯狂、不可理喻的病人一样,内心深处都有疯狂变态的行为,只是精神病人是毫无保留、赤裸裸地表现出来,而那些正人君子们则是为达目的而对自已的罪恶行为掩人耳目、深藏不露。直到这些秘密被一一揭露出来,那些虚伪的医生、护士、牧师、修女们或是被送过疯人院,或是结束那罪恶的生命,又或是孤老终身。而那些勇于面对自已的过去,并弄清真像的“疯子”如KIT、JUDE等,在最后都得到了善终。该片第一集中设下了悬念,即将新婚的夫妇到底是被谁谋杀的,直到最后一集才解开这个迷底。」

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