李雪导演因执导谍战电视剧《伪装者》而被观众熟知，此次执导《外科风云》，不仅是李雪首次尝试医疗题材影视剧，也让观众对其将为“医疗”这种类型剧注入什么不一样的活力充满期待。

　　高露曾在《再婚进行时》中饰演外科医生沈心，饰演医生的经历让她对医生职业颇有好感，这是她加盟行业剧《外科风云》原因之一。
　　何杜娟与主创侯鸿亮团队并非首次合作，此前在电视剧《温州两家人》中，双方就已经有过合作 。

　　靳东曾在朱朱的代表作《到爱的距离》中饰演锐意改革的院长凌远，而白百何主演的电视剧《长大》正是改编自朱朱的同名小说，二人都塑造过医生形象。在《外科风云》中，二人首次合作，出演医术精湛但理念有差异的“专家情侣”庄恕和陆晨曦。

　　李佳航此次在剧中饰演急诊科医生陈绍聪，这也是继《医馆笑传2》后李佳航再度饰演医生 。

　　白百何经常在片场与导演“斗智斗勇”，佯装自己腿部受伤一瘸一拐得来和导演撒娇表达自己坚持到收工才说自己受伤，大家都投来关心的目光时，她自己笑场，还骄傲得表达自己演技太好把所有人都骗了 。

　　胡歌客串《外科风云》，并与靳东、白百何片场对戏 。