一种致命的病毒在浣熊城被发现，并很快在人群中传播开。《生化危机：启示录》向我们展示了一个为争取生存而进行的恐怖的冒险。
故事紧接着上一集进行。艾丽丝(米拉·乔沃维奇饰，曾出演《第五元素》) 长期催眠后醒来，她发现浣熊城已经变成了一个恐怖和死亡的城市。而她自己也被庞大的“伞”公司的生物学家进行了生物实验，基因发生了改变。她被赋予了超人的力量、感觉和技巧。而
这些正是她要生存下去所必须的。
浣熊城中的绝大部分人都受到的病毒的感染，只有少数的几个人没有感染病毒，吉尔·瓦伦提恩(希艾娜·盖尔利饰，曾出演《时间机器》)和卡洛斯·奥利维拉(奥德·菲尔饰，曾出演《木乃伊》)就是其中之一，他们曾经是“伞”公司的“特别战术和营救服务队”(S.t.a.r.s.)中的精英份子。他们被大群的由感染了病毒的人变成的活僵尸围困在“伞”公司的基地内。关键时刻，艾丽丝帮助了他们，使他们成功的逃出了“伞”公司。之后，三人与其他的幸存者，特瑞·莫拉雷斯(杉蒂瑞恩·豪特饰，曾出演《欢乐时光》)、L.J.(迈克·爱普斯饰，曾出演《下星期五》)和尼楚雷(扎克·沃德饰，曾出演《几乎成名》)一起组成了一个小团队。艾丽丝与她的队友一起为生存和逃离即将变成死亡之城的浣熊城而奋斗。
艾丽丝从吉尔和卡洛斯口中得知，他们可以活下来并逃出浣熊城的唯一希望就是找到查尔斯博士(埃德·哈里斯饰)，他是“伞”公司主要的科学家之一。查尔斯博士答应艾丽丝和其他的幸存者，表示可以帮助他们逃离这个死亡城市，但前提是，必须找到他走散的小女儿安吉(索菲·瓦瓦苏饰)，这个小女孩和父亲在混乱中失散了，因为恐惧而躲藏在城市的某处。
为了达到目标，艾丽丝和她的伙伴们必须面对大量的活僵尸的攻击，而最可怕也最为致命的是“伞”公司的秘密生化武器，一个巨大的重臂杀手——“报应”。他同样是通过基因转变实验而得到的生物，但他所拥有的能力要强于艾丽丝。这个杀手已经被输入了程序，消灭艾丽丝和她的伙伴。艾丽丝、吉尔和卡洛斯必须应用他们所有的力量和技巧来对抗这些活僵尸和由人类派出的强大杀手。
