韩雨顺和蒋小雯结婚七年，进入了婚姻生活中的平淡期。因婚后一直无独立的住房，借居蒋小雯父母家中，生活深感不便。两人为韩雨顺能否分到最后一批福利房而忧虑烦恼，但身为知识分子，又缺乏有效的争取手段，致使双方相互滋生抱怨情绪。
蒋小雯所在医院改制，将会有一批人员面临再培训或下岗分流，在这关键时刻，同科室一医生工作失误，使蒋小雯成为一场医疗事故的责任人，无以辩白。
韩雨顺家在农村，韩母陪同韩父前来北京看病，阴差阳错，与蒋小雯关系别扭的医院同事陈莎莎，由于不知道韩雨顺与蒋小雯为夫妻，将自己离婚后的一套空置房出租给韩雨顺安顿父母。韩家父母目睹儿子在北京生活的种种窘迫，不忍给儿子增加负担，韩父确诊为癌绝症后，两人悄悄回乡。韩雨顺追回家乡，父亲已经病危。韩雨顺希望妻子能赶来见父亲最后一面，并为父亲最后送行，但是蒋小雯正值医院岗位考核期间，难以脱身。两人隔阂加深。韩雨顺从家乡回来，因丧父之痛意绪消沉，夫妻发生冲突。韩雨顺赌气搬进为父母租得的陈莎莎家空置房，与蒋小雯分居。陈莎莎因丈夫外遇断然与之分手，一个人带着女儿。同样遭遇婚姻不幸，使陈莎莎与韩雨顺距离拉近，最终深深爱上了这个敦厚正直的男人。
蒋小雯陷入的医疗事故，导致她失去熟悉的专业岗位，被调到心理门诊做医生助理，蒋小雯心里产生了巨大的失落。而这起医疗事故的受害者卢美娟，则正是蒋小雯父亲失散多年，彼此心中一直牵挂的旧情人。蒋父与卢美娟恢复联络，他反常的行为让蒋母心生疑惑。
蒋小雯青梅竹马的伙伴、初恋情人董闻名忽然从美国归来，头脑简单却自以为精明能干的董闻名，并不了解蒋小雯与韩雨顺之间复杂微妙的情爱纠葛，只凭表面现象，对蒋小雯目前的生活、婚姻状况深感同情。质地混乱的所谓“责任感”以及讲义气的江湖习性，驱使董闻名重新追求蒋小雯，希望自己能够给予初恋情人一份幸福生活。陈莎莎和董闻名理由不同的介入，令蒋小雯和韩雨顺之间误会重重。尽管两人爱情犹在，裂痕却越来越大，婚姻濒临崩溃。为了追回去民政局办离婚手续的女儿和女婿，蒋母不慎摔断腿骨。离婚暂时作罢。但不久，两人终于还是含泪悄悄结束了婚姻关系，成为陌路人。
由于对城市生存竞争的不适与感情困扰，韩雨顺选择了去西部做志愿者。在西部，韩雨顺发现奇异的“地方病”，并在陈莎莎倾力协助下搞清此病是当地一化工企业污染环境所至。韩雨顺坚决与排污者抗争，并将受害患病的农村小女孩杏花带回北京医治。
蒋小雯解脱婚姻束缚后，董闻名盲目加紧求婚攻势，使蒋小雯也陷入一时的情感迷惑，打算与他重新来过。然而蒋小雯从未真正淡忘韩雨顺，董闻名对蒋小雯也只是“旧情”而无新的恋慕，相处中，两人不仅无法找回当年的美好感觉，反而尴尬丛生。陈莎莎开始了对了韩雨顺的爱情表达，韩雨顺却因无法忘情蒋小雯处处回避。与此同时，卢美娟的出现也使蒋家父母的家庭秩序陷入混乱。
蒋小雯的妹妹蒋小萌是个聪明美丽的现代女孩，虽缺少生活阅历，对人生却有独立的见解。董闻名从蒋小萌身上找到了往昔蒋小雯的影子，他真心迷恋的其实是妹妹而不是姐姐。蒋小萌敬重韩雨顺的人品，深为姐姐失去韩雨顺而担忧、遗憾。蒋小萌为了姐姐姐夫能够修复婚姻，导演一场喜剧化的游戏，她假意接受董闻名的追求，打破蒋母对董闻名的幻想，也使蒋小雯有机会清理自己的内心与真实情感，回归自己的本色。
经历了婚姻变故与生活磨砺，蒋小雯变得成熟理智，她走出了人生选择的困惑。在西部广袤的黄土地上，对妻子始终矢志不渝的韩雨顺终于迎来爱情的第二个春天。
