在哈利-波特出生前54年的1926年，未来将要写出《神奇动物在哪里》这本英国魔法世界人手必备课本的神奇动物学家纽特-斯卡曼德，第一次踏上美洲大陆来寻找和研究神奇动物。但他并不知道，此时的纽约的魔法世界正危机四伏。在这里，闹麻鸡（也就是英国巫师所称的麻瓜）发现了巫师的蛛丝马迹，一些极端仇恨巫师的极端分子组建了一个名为“第二塞勒姆”的组织正四处猎杀巫师。而美国的巫师社会正恪守着严格的隐蔽条例，想尽一切办法不让闹麻鸡发现巫师以及魔法的存在。这种妥协示弱的处理方式也激起了巫师界一些人士的不满，因而某个神秘的巫师力量也在纽约的街头制造了一连串的破坏，并扬言要向“第二塞勒姆”揭露魔法社会的存在并实施报复，这股力量很有可能就和强大的黑魔法师盖勒特-格林德沃有关，他在欧洲制造了浩劫后便消声匿迹，却又似乎无处不在。
　　而好死不死，对此一无所知的纽特在纽约时就偏偏闯下大祸。在到达纽约以前，他已经环游世界收集了大量的神奇动物，这些神奇动物就都装在他随身携带一个看似其貌不扬箱子里。一个叫雅各布-科瓦斯基的闹麻鸡却无意间打开了纽特的箱子，放跑了几个非常危险的神奇动物，并立即在纽约街头造成了巨大的破坏。不知所措的两人恰好遇上了因严重违反保密法令被停职的前傲罗蒂娜-戈德斯坦。她拉上自己的妹妹奎妮，想借此机会立一大功，以重回自己以前调查员的职位。自此，画风完全不同的四个人组成了一个奇怪的组合，一同开启了一段惊险无比却又妙趣横生的追踪“神奇动物在哪里”的冒险之旅。而他们要面临的危险，除了本身或诡计多端或凶狠残暴的神奇动物之外，还有从一开始就看纽特不顺眼的神秘莫测的美国魔法国会魔法安全部长帕西瓦尔-格雷夫斯，以及无处不在的，对巫师充满恐惧的，部分还充满杀意的闹麻鸡，更不用提还有在人们看不到的地方似乎操纵着这一切的盖勒特-格林德沃了。稍有不慎，巫师和闹麻鸡两界的战争就有可能可能因此一触即发。