何润东在安大略艺术设计学院美术专业念大二时，回台湾过暑假而被音乐制作人发现并进入演艺圈。1994年，何润东客串电影《梁祝》，饰演亭望春正式出道。
1999年，参演电影《缘分2000》，饰演Peter Ho；6月份由其参演的电影《真心话》上映；同年在电视剧《卧虎藏龙》中饰演罗小虎。
2000年，参演电视剧《奇迹》，饰演赵成真；同年由其参演的电影《暗斗》和《月亮的秘密》上映。
2001年，参演电视剧《风云雄霸天下》，饰演步惊云；参演电影《古惑仔6胜者为王》，饰演雷复轰。
2002年，参演电影《军火》，饰演肖丁；同年在电影《密情追踪》，饰演麦龙；同年在电视剧《十八罗汉》中
饰演惠海；参演青春偶像剧《雪地里的星星》，饰演Peter；参演电视剧《玉观音》，饰演毛杰；参演古装剧《四大名捕斗将军》，饰演追命。
2003年，参演古装剧《荆轲传奇》，饰演高渐离；参演青春偶像剧《一米阳光》，饰演金正武；参演偶像剧《情定爱琴海》中饰演黎耀翔；参演日本电影《假面骑士555：消失的天堂》（电视剧《假面骑士555》电影版），饰演LEO（假面骑士psyga变身者）。
2004年，参演电视剧《夜半歌声》，饰演宋丹萍；参演历史剧《中华英雄》，饰演华英雄；参演电视剧
《中华小当家》，饰演兰飞鸿；参演古装历史剧《秦王李世民》，饰演李世民；参演电视剧《风云2》，饰演步惊云；参演日文电影《鬼来电2》，饰演陈雨亭。
2005年，参演青春偶像剧《巴黎童话》，饰演齐翔；参演偶像剧《白屋之恋》，饰演尹童；参演电视剧《乒乓》，饰演凌云；参演古装武侠剧《断肠剑》，饰演南宫进；参演电视剧《后天美女》，饰演卢医生。
2006年，参演电视剧《精武飞鸿》，饰演翟枫；参演古装历史剧《少年杨家将》，饰演杨四郎；参演古装言情剧《梁山伯与祝英台》，饰演梁山伯；参演电影《陆小凤传奇》，饰演西门吹雪。
2007年，参演电视剧《上海潮》，饰演曹飞；参演电影《基因决定我爱你》，饰演食蚁兽。
2008年，参演古装历史剧《三国》，饰演吕布；参演电影《非常完美》，饰演常瑞。
2009年，参演青春偶像剧《泡沫之夏》，饰演欧辰；参演电影《西藏往事》，饰演江措；参演电影《我的美女老板》，饰演杨雄。
2010年，参演电视剧《星愿同行》，饰演尹可为；参演电视剧《无懈可击之美女如云》，饰演卓原。
2011年参演电视剧《真心按两次铃》，饰演任家楷；10月份由其主演的电影《遍地狼烟》上映。
2012年，参演青春偶像剧《璀璨人生》，饰演章赫凡；参演电视剧《姐姐立正向前走》，饰演欧阳城；参演古装历史剧《楚汉传奇》，饰演项羽；参演《小时代》，饰演宫洺。
2013年，参演电视剧《乐俊凯》，饰演乐俊凯；参演电影《钢刀》上 映。
2014年，参演电视剧《芙蓉锦》，饰演高仲祺；参演电影《西游记之大闹天宫》，饰演二郎神；参演电影《英雄之战》，饰演Jason。
2015年参演电视剧《马上天下》。同时与张钧甯主演的电影《我的男友和狗》将于6月19日上映。同年参演电影《三少爷的剑》，与林更新合作。9月28日超级探险悬疑动作自制大剧《藏地密码》开机，何润东饰演男主角卓木强巴。12月21日，主演的都市爱情励志剧《美丽的秘密》在湖南卫视金鹰独播剧场播出，在剧中饰演极富音乐天赋但又个性张狂的金牌制作人关毅。
2016年5月，主演的悬疑惊悚3D电影《蜜月酒店杀人事件》上映，他在片中饰演了一个滥赌成性的医生；6月，主演的电视剧《玄武》开播；10月，与孙俪、陈晓合作主演近代传奇剧《那年花开月正圆》，在剧中饰演温文儒雅、仁义慷慨又卓尔不群的吴家东院大少爷吴聘　。
2016年12月，主演的武侠剧《三少爷的剑》上映。
2017年1月，主演古装悬疑情感剧《花谢花飞花满天》，在剧中饰演文武双全又才智过人的花家大公子花满天；2月，主演的动作电影《游戏规则》上映，他在片中饰演重情重义、叱咤风云的帮派青年李子豪 。

2013年1月宴请台湾独居老人　、2015年9月慈善捐赠善款给芭莎慈善基金。