2003年，他在电影《千机变2花都大战》中担任男主角，并演唱电影主题曲《最动听》。

2004年，发行首张专辑《房祖名》；8月28日，担任中国电影华表奖演出嘉宾，并演唱歌曲 《边走边唱》。

2005年1月，在央视春节联欢晚会上演唱创作单曲《要强》；4月凭借电影《千机变2花都大战》获得第24届香港电影金像奖最佳新演员提名；同年出演电影《早熟》。

2006年，客串电影《春田花花同学会》。

2007年与谢霆锋 、余文乐、吴京合作主演电影《男儿本色》，饰演尽忠职守的警察卫景灏；同年出演姜文执导的电影《太阳照常升起》 。

2008年，与梁家辉、李心洁 、郑希怡合作出演爱情电影《战鼓》，剧中他饰演的Sid是一个黑道老大的儿子，因为与另外一个黑道老大的情妇想爱而被人追杀；同年凭借电影《太阳照常升起》获得第64届威尼斯电影节最佳男主角提名。

2009年，主演电影《追影》，饰演推动电影情节发展的重要线索人物许三官；同年与赵薇、陈坤、胡军合作出演古装战争电影《花木兰》，饰演费小虎一角；12月，参加澳门回归十周年晚会 。

2010年6月16日，主演的爱情电影《分手说爱你》在香港上映，截止6月27日止，该片票房累计为780万港币 ；同年发行专辑《乱》。

2011年，主演由郭帆、李阳执导的爱情电影《李献计历险记》，剧中他饰演的李献计是一个为了爱情不惜卖肾、换铁手的另类青年；之后出演喜剧电影《东成西就2011》，饰演摩呼罗迦一角；同年参演电影《辛亥革命》；8月7日参加东方卫视《舞林大会》。

2012年，主演动作电影《宝岛双雄》，由于影片的剧情、风格和成龙的动作喜剧比较接近，因此该片也被外界视为房祖名的转型之作；之后与范文芳共同主演爱情电影《爱谁谁》，他所饰演的李世民是一位有计谋的爱情专家；同年与安以轩、李欣汝、曾志伟共同主演爱情喜剧电影《给野兽献花》，饰演外表英俊但内心忧郁的巡捕房警员刘美力。

2013年，与王太利合作出演改编自韩寒同名小说的青春爱情电影《一座城池》，剧中他饰演的主人公因为斗殴事件而逃到一座小城；11月8日，房祖名主演的电影《意外的恋爱时光》上映 。

2014年8月18日，柯震东与房祖名因涉嫌吸毒在北京被抓获，警方在其住所内搜到100多克大麻 ，之后媒体曝光房祖名已有8年吸毒史，首次吸毒地点在荷兰；9月17日，北京市东城区检察院以涉嫌容留他人吸毒罪对房祖名批捕；12月22日，北京市东城区人民检察院以容留他人吸毒罪依法对房祖名提起公诉。

2015年1月9日，北京东城区人民法院依法判处陈祖名有期徒刑6个月并处罚金2000元；2015年2月13日，房祖名刑满释放。