早年经历
1994年陆毅从上海戏曲学校儿童剧演员班毕业，分配到了上海儿艺；1995年冬天，陆毅同时报考了上海戏剧学院和北京电影学院，他选择了上海戏剧学院。
演艺经历
1981年，出演第一部电影《泉水叮咚》，接着加入上海电视台小荧星艺术团。1988年出演电影《荒雪》。
1990年，初二那年被特招进入上海儿艺，又经过三年的京剧武打训练、参与了700多场次的舞台剧演出。1993年在电影《第一诱惑》中饰演小浩。
1999年夏天，陆毅带着他的毕业大戏《家》和小剧场话剧《庄周戏妻》进京演出，《家》中的觉新和《庄周戏妻》中的楚王孙，这两个相去甚远的角色充分展示了陆毅的表演功底。
1999年，还没大学毕业的陆毅接拍了海岩剧《永不瞑目》，并且凭借《永不瞑目》获得2000年中国电视剧金鹰奖最佳男主角 及观众最喜爱的男演员两项大奖。
2000年，出演赵宝刚的年代大型电视剧《像雾像雨又像风》，并获得最受台湾观众欢迎的“深情男士”奖。
2001年，首次主演古装电视剧《少年包青天2》，同年主演青春偶像剧《海洋馆的约会》。
2002年，参加中央电视台春节联欢晚会，与周迅合唱歌曲《今夜如此精彩》。主演由著名导演唐季礼执导的首部足球题材电视剧《壮志雄心》并演唱同名主题曲。同年参演反腐题材电视剧《浮华背后》，同年2月首次主演电影《一见钟情》。
2003年，与林心如主演时装爱情青春偶像剧《男才女貌》，此剧在CCTV8套首播时收视成绩在央视电视剧节目中排名第一。 同年6月，发布第一张音乐专辑《非同寻常》。
2004年，与章子怡合作出演电影《茉莉花开》，出演电视剧《向左走向右走》。
2005年，与赵薇合作出演爱情文艺电影《情人结》 ，并获得第8届上海国际电影节最佳男演员和第8届中国长春电影节最佳男演员提名。同年参演徐克执导武侠电影《七剑》。同年3月7日陆毅在北京正式推出他的第二张专辑《毅犹未尽》，获得多项音乐奖项。
2007年后，主演了王文杰执导的古装历史题材电视剧《大槐树》《苏东坡》，随后又和赵宝刚合作了谍战剧《夜幕下的哈尔滨》并获得第3届BQ红人榜年度最受欢迎男演员。
2008年出演电视剧《我的青春谁做主》。2009年，出演大型古装电视剧《三国》饰演诸葛亮，并参演《美丽密令》《唐山大地震》《线人》《跟我的前妻谈恋爱》等不同类型电影。
2010年主演电视剧《天堂秀》，剧中陆毅饰演的邝良是一个苏绣设计师兼企业家。2011年主演谍战题材电视剧《掩护》。
2012年主演电影《甲午大海战》和电影《新妈妈再爱我一次》，并主演电视剧《假如生活欺骗了你》，获得BQ红人榜年度突破演员。
2013年主演电视剧《宫锁连城》、《大汉情缘之云中歌》以及电影《英雄之战》。
2014年3月21日其主演的电影《英雄之战》上映。4月电视剧《宫锁连城》在湖南卫视播出。并主演励志情感医疗剧《长大》。2014年陆毅携女儿参与湖南卫视节目《爸爸去哪儿2》。
2015年1月29日，主演的青春励志剧《长大》登陆东方、天津卫视黄金档播出。2月19（大年初一）其主演的电影《爸爸去哪儿2》上映。2015年02月17日，参加2015年中央电视台春节联欢晚会，表演歌曲《幸福家家有》；同年作为主演之一参与电视剧《致单身男女》的拍摄 。携妻子鲍蕾作为常驻嘉宾加盟大型夫妻真人秀《为她而战》。8月陆毅主演的谍战剧《胭脂》开拍。其早年主演的《血色童心》获由俄罗斯总统普京亲自签发的“伟大卫国战争胜利70周年纪念奖章”。同年加盟中韩竞技综艺节目《中韩梦之队》担任中国队队长。9月，陆毅参演的《大汉情缘之云中歌》与大型古装历史剧《秦时明月》先后在湖南卫视钻石独播剧场播出。
2016年初其主演的检查题材大型反腐电视剧《人民的名义》开拍。
社会活动
2008年汶川大地震，陆毅夫妇联系中国扶贫基金会创立了“陆毅新长城教育扶贫基金”，帮助家庭经济困难学生完成学业。
2009年8月20日晚，陆毅参加《跨越海峡的爱心——援助台湾受灾同胞赈灾晚会》，六家省级卫视进行现场直播。
2014年3月赴甘肃会宁参加“希望之旅”活动，参与“公益香烛”计划，参加“捐一元送爱心送营养”活动，作为中国青少年发展基金会“乐动未来”首位明星志愿者赴齐齐哈尔希望小学传递公益大爱，参加华谊影院公益基金“零钱电影计划”活动等。
2012年12月23日，中国扶贫基金会“新长城项目十周年表彰大会”在人民大会堂举行。陆毅作为新长城项目的捐赠人之一，获得了“新长城十年突出贡献奖”。
2015年3月31日，在北京国际会议中心举办的“中国扶贫基金会2014捐赠人大会”上，陆毅荣获“2014年度扶贫爱心奖”。本次大会由中国扶贫基金会主办，大会主题为“坚持，就会改变”，一方面向多年来致力于扶贫慈善事业的机构和个人报告了2014年的扶贫工作情况、展示了扶贫基金会的核心项目;另一方面，也表彰了为中国慈善事业、扶贫事业做出积极贡献的企业和个人。
2015年6月22日，一组疑似陆毅鲍蕾二胎在乐园玩耍的照片在网上流传，照片中的小姑娘身穿白色T裇，蓝色印花短裤，长相和贝儿一模一样，简直就是小版贝儿，和陆毅也十分神似,更重要的是，有着大长腿的鲍蕾在一旁，非常显眼，更加印证了这是贝儿妹妹的可能性。
2015年12月23日，作为嘉宾出席了第30届中国电视剧飞天奖典礼。