故事开始于几个老婆结伴去曼谷拜四面佛，以求婚姻美满，而她们的老公结伴在香港“滚”———用普通话讲，就是鬼混的意思。
曾志伟的理由是“有算命先生跟我说：不赌不知时运好，不‘滚’不知身体棒”；陈小春的理由是“结婚十几年，爱情升华成感情，我有义务去‘滚’，如果我不去‘滚’，不知道感情还能维持多久”；杜汶泽的理由是“她每天问我100遍，有没有去‘滚’去‘偷吃’
，要是没有岂不白让她问”；波仔的理由是“女友要我尊重她，但是，我不要再当处男。”
于是，四个被欲望折磨的男人开始了他们长达14小时的偷情运动。也在时空的交错复杂中，与他们的太太展开了一场精湛的猫鼠游戏。这种猫捉老鼠不同于汤姆·杰瑞，因为老鼠开跑以前，已经被猫按住了尾巴。暗藏杀机的对白，军心动摇的内鬼，镜头里一晃而过的线索，多年前的“血海深仇”，凡是《无间道》里有的统统拉将出来过堂。
女人们一方的老大是曾志伟的老婆，精明狠辣的女律师，没有先进的监听装备，没有调动全城围追堵截，只有四个女人的直觉———古老而可怕的武器。飞机上，一个惦记着晚上老公的大闸蟹，一个摆弄着老公的钻戒，另一个惊呼杂志上说两套连续剧都是关于婚外情的，最后一个就说对啊对啊，你看这套也是，于是，四个女人竟然下了飞机，开始了跟踪老公的旅程。
老公们则还做着“吃白食”的春秋大梦，曾志伟多年前暗恋的宾妹，今天已经变成水桶身材；杜文泽眼看成功却忘记不能刷卡；陈小春碰上了岳父岳母；波仔的给了ICQ女孩500块，一个人被晾在大街上傻等。
《大丈夫》是一部以最善良的意愿来揣测男人世界的电影，几个风流成性的男人被如来佛似的老婆们围追堵截得无处藏身，瑟瑟发抖，最后只能集体藏在行李箱中逃脱，但好像一次都没有成功过。甚至陈小春在追逃过程中，都不忘记给老婆换手袋，就连在闪回的镜头中，包房里小姐们毫无目的的搔首弄姿，都很像粗制滥造的古装片，一演到妓院的场景，所有的妓女全都只会拿着一条手绢，胡乱地向前挥舞。男人们的欲望被演化成小男孩永远要背着妈妈出去踢足球的渴望，变得无邪而可爱。
导演彭浩翔非常明白，女人承受不了什么，或者说女人希望什么。正像曾志伟的老婆教导众姐妹的话：婚姻是虚无的，随时可以毁灭，你控制不了亦掌握不到，但只要掌握了证据，你就可以选择，离开还是继续。
天黑了，老公们回到了各自的家，曾志伟坐在沙发上看球赛；陈小春在厨房里找调料，继续着势均力敌的斗法，还是被大闸蟹征服，全在你自己。
不过，制作公司尽可以松一口气，因为《大丈夫》在香港获得了包括最佳编剧在内的六项提名，最终获得第23届金像奖新晋导演奖。
