1999年，大学三年级的陈坤陪同女同学白云和孔维去试戏，意外被导演吴子牛相中，出演建国50周年的献礼影片《国歌》，该片取得了年度票房第四名的票房成绩，是陈坤的首部影视作品。
2000年，大学四年级的陈坤主演了赵宝刚执导的电视剧《像雾像雨又像风》。
2002年，主演法国导演戴思杰执导的电影《巴尔扎克和小裁缝》，该片提名第61届金球奖最佳外语片，入围第55届戛纳电影节“一种注视”单元，与周迅和导演戴思杰应邀出席戛纳电影节开幕式。
2003年，主演改编自张恨水同名小说的电视剧《金粉世家》，夺得中央电视台年度收视冠军，陈坤出演令人又爱又恨却欲罢不能的男主角金燕西，这一角色也是陈坤初期的代表角色。
2004年，发行第一张个人专辑《渗透》。
2005年，主演台湾导演严浩的作品《鸳鸯蝴蝶》，饰演男主角阿秦，凭借该片获得第42届台湾金马奖最佳男主角提名。
2006年，主演陈逸飞导演的电影《理发师》，饰演男主角陆平，以寡言而细腻的表演，刻画出一个在大时代波澜中颠沛流离的小人物的悲欢命运，获得上海影评人奖最佳男主角奖。同年，发行第二张个人专辑《再一次实现》，获得MTV、华语榜中榜、音乐之声中国TOP排行榜等多项音乐奖项的内地年度最受欢迎男歌手奖； 演唱世界杯官方主题曲《生命的骄傲》。
2007年，主演尹力导演的电影《云水谣》，饰演男主角陈秋水，该片以年度票房第8名创造了国产爱情题材电影的票房成绩，获16届中国金鸡奖包括“最佳男主角”在内的8项提名，荣获中国电影华表奖优秀男演员奖；作为《云水谣》的主演，出席在日本东京举行的第20届东京国际电影节中国电影周的开幕式。
2008年，主演陈嘉上导演的电影《画皮》，饰男主角王生，凭借该片获得第30届大众电影百花奖最佳男主角奖；8月4日，开普电影节在法国的亚然市开幕，陈坤携开幕影片《云水谣》登法国亚然古剧院，并接受亚然市副市长赠送的礼物。签约台湾银鱼音乐。
2009年12月23日推出第三张个人专辑《谜ME》，首波主打歌成为各大排行榜冠军；演唱北京奥运会群星歌曲《北京欢迎你》。
2009年，参演建国60周年献礼片《建国大业》，饰演蒋经国；10月16-18日，陈坤携电影《建国大业》《花木兰》参加第22届东京电影节。
2010年，参演姜文执导的黑色喜剧电影《让子弹飞》，陈坤首次尝试反面角色“胡万”。 2月4日，陈坤在北京朝阳体育馆举办首场个人演唱会。
2011年，陈坤与香港导演徐克合作，出演武侠电影《龙门飞甲》，他一人分饰两个角色：俊美邪魅、狠戾冷酷的西厂督主“雨化田”和活泼不羁、诙谐逗趣的“风里刀”，获得亚洲电影大奖和大众电影百花奖等最佳男主角提名；参演《建党伟业》饰演周恩来。
2012年，陈坤主演张建亚执导的传记电影《钱学森》，从钱学森的年轻时代一直演到老年，以其对人物内心的细腻刻画赢得好评，再次获得上海影评人奖最佳男主角奖。2月，陈坤登上中央电视台龙年春节联欢晚会，独唱歌曲《好久没回家》，成为首位在央视春晚独唱歌曲的内地男演员。同年，陈坤主演乌尔善导演的电影《画皮Ⅱ》，饰男主角霍心，累计票房过7亿。同年11月，陈坤以出品人身份推出“行走”书系《往西，宁静的方向》，该书辑录了陈坤与志愿者对于行走的点滴感悟。此外，陈坤凭借个人随笔集《突然就走到了西藏》跻身第七届中国作家富豪榜 ，成为首位上榜的演员。同年4月26日，陈坤蜡像在上海杜莎夫人蜡像馆揭幕，陈坤成为继葛优之后第二位入驻杜莎夫人蜡像馆的内地男影星。
2013年3月，陈坤在北京五棵松M空间举行《The Way 路 陈坤和他的朋友音乐分享会》演唱会，独唱了14首歌曲；客串电影《狄仁杰》，饰演“疯太医”王溥。同年，零片酬出演电影《过界男女》，入围戛纳“一种关注”单元和多伦多电影节Discovery单元，陈坤首次在电影里挑战中年父亲的角色，获得摩洛哥萨累国际妇女电影节最佳男演员奖。
2015年2月18日《钟馗伏魔：雪妖魔灵》上映 。同年，与黄渤、舒淇等主演的《寻龙诀》公映，该片上映8天，票房超过16亿元 。
2016年1月22日，陈坤参与并联合出品的连续剧悬念户外真人秀《二十四小时》在浙江卫视每周五10点播出，收视多次蝉联同时段冠军 。3月21日，陈坤主演的《火锅英雄》作为香港国际电影节的开幕影片首映，4月1日于全国上映；陈坤凭该片获得第八届澳大利亚国际华语电影节“最佳男演员”奖项 。
2018年，陈坤回归荧屏，主演谍战剧《脱身》在东方卫视、北京卫视播出，主演古装剧《天盛长歌》在湖南卫视播出 。
2018年，拍摄电影《诗眼倦天涯》 。

社会活动
慈善活动
2004年12月，公益签售第一张专辑《渗透》，版税全数捐赠给博爱工程基金会。
2006年8月，参加由共青团北京市委、北京市奥运会志愿工作协调小组办公室，以及MTV全球音乐电视台联合举办的“志愿北京”慈善义演。
2007年，个人捐助10万元重建洪灾之后的重庆。为响应重庆都市广播电台组织的”明星赈灾爱心拍卖“活动，陈坤将自己在第十四届大学生电影节上获得的“最受欢迎男演员”奖杯作为拍卖品寄往重庆，而拍卖所得的全部款项也将作为赈灾资金，提供给重庆灾区。8月，参加中国红十字会和壹基金举办的名人慈善拍卖盛典，未能到场的他通过工作人员捐出刚刚得到尚未开封的华表奖影帝奖金；9月15日，陈坤出席万宝龙与联合国儿童基金会联合举行的“书写的力量”扫除文盲慈善活动开幕仪式。
2008年，参与“壹家人爱心相伴·风雪中彼此温暖”大型爱心传递活动，送祝福给受雪灾灾区；5月，中国红十字会在京举办了“汇聚爱心 凝聚力量”救助四川地震灾区捐赠仪式，陈坤捐款20万；5月，芭莎慈善夜预热启动，以母亲名义为灾区捐建一所希望小学，预计出资100万元。5月，与王菲、张学友等出席香港红馆举行的息灾祈福冥阳两利法会，为四川灾民诵经祈福； 6月，参与周迅发起的《星星之火，传爱四川》行动；11月 参加“纪念国际残疾人日·集善嘉年华2008”公益演出并献唱。
2009年5月，参与杂志《嘉人》策划的香烛计划，并设计一款香烛为宋庆龄基金会“中国女性创新与梦想”公益项目筹集善款； 5月，赴墨尔本拍摄大型慈善宣传画册《澳洲情缘》，售卖所得以慈善的名义捐赠给中国教师发展基金会，资助偏远贫困地区发展教育事业；8月24日，出席2009“明月盛典”大型环保公益慈善晚会，为明月基金捐款10万元。
2010年3月，探望无鼻小女孩杨桂情并捐款；9月，联手斯巴鲁公司捐款40万在黄石贫困山区捐建希望小学，为学生们捐赠了2000多件学习和体育用品。
2011年1月27日，捐款5.5万为玉树50户人捐献取暖煤；2月2日，河北保定满城县与贫困儿童共过新年，并捐助希望小学；2月18日，认捐5万元帮助40位孤寡老人改善生活条件。
2012年1月，向“关爱老兵”捐款50万。2月1日，再次向“关爱老兵网”捐款20万元人民币；4月23日，陈坤资助新疆尉犁县喀尔曲尕乡第七小学全部303名学生上学的全部费用；5月，录制上海东方卫视“脉动梦立方”节目，捐助55万元善款给“关爱老兵”、“大爱清尘”以及救助西藏地区白内障儿童的项目； 受邀与法国知名品牌agnès b.联合设计推出限量系列产品，所得的全部盈利10万元由东申童画公司旗下的公益项目“行走的力量”转赠给慈善项目“大爱清尘”。
2013年，捐十万给缅甸抗战老兵；为朱令案捐款10万元。
2014年1月向瓷娃娃罕见病关爱中心捐助10万，救助了14位患有成骨不全症(脆骨病)小朋友进行手术和药物治疗。同时期，还向大爱清尘、关爱老兵以及春华秋实西部助学三个项目各捐款10万元。8月冰桶挑战期间，捐款5万帮助资助ALS等罕见病患者。
2016年，担任FIRST青年电影展大使，陈坤现场宣布每年捐50万元给“山下纪录片实验室”, 帮助关注较少的纪录片导演。5月为都昌太阳村服刑人员未成年子女捐款1万元。

公益项目
2011年5月，陈坤启动系列公益项目“行走的力量”。12月，公益项目“行走的力量”在北京举办《迹·影像展》开幕酒会，陈坤将自己作品拍卖所得的10万元一次性捐赠“大爱清尘”，用于为四川患者购买100台制氧机；开幕酒会义卖陈坤拍摄的3幅作品，20万元义卖款直接用于“好友营”支教团队在四川边远山区和湖南留守农村的教育工作。
2017年8月20日，由陈坤发起的心灵建设类公益项目“行走的力量”拓展训练及出发仪式在拉萨举行。
2018年10月17日，参加电影频道节目中心主办的大型公益项目“脱贫攻坚战——星光行动”启动仪式。

主要电影作品
　　云水谣 饰 陈秋水
　　1999年12月26日：《国歌》角色： 聂耳 导演：吴子牛
　　2001年5月：《巴尔扎克与小裁缝》角色：罗 明 导演 戴思杰 合作演员：周迅　刘烨
　　2002年4月10日：《恋爱中的宝贝》角色：毛 毛（客串） 导演 李少红　合作演员：周迅　
　　2003年： 《中国功夫少女组》 角色：唐正 （客串）导演 王毓雅 合作演员：袁咏仪
　　2004年8月15日：《鸳鸯·蝴蝶》角色：阿泰 导演 严浩 合作演员：周迅　
　　2005年2月15日：《理发师》角色：陆平 导演 陈逸飞 合作演员：曾黎
　　2006年10月11日：《云水谣》角色：陈秋水 导演 尹力　合作演员：李冰冰　徐若暄　秦汉　归亚蕾　梁洛施　
　　2006年4月19日： 《门》 角色：蒋中天 导演：李少红 合作演员：杨幂、黄觉、林申
　　2007年6月17日： 《花花型警》 角色：林亨 导演：马楚成　合作演员：余文乐 钟嘉欣
　　2008年9月26日： 《画皮》 角色：王生 导演：陈嘉上　合作演员：周迅　赵薇　甄子丹　孙俪　戚玉武画皮 饰 王生
　　2009年2月12日：《建国大业》角色：蒋经国 导演：韩三平 黄建新 合作演员：张国立 唐国强
　　2009年2月10日：《花木兰》角色：拓跋宏 导演：马楚成 合作演员：赵薇 房祖名 胡军
2009年07月： 《跟我的前妻谈恋爱》角色： 马勇 导演：李公乐 合作演员：袁泉、陆毅
2009年10月： 《肩上蝶》 角色：严国 导演：张之亮 合作演员：梁咏琪、桂纶镁、江一燕
2009年11月： 《让子弹飞》 角色：胡万 导演：姜文 合作演员：姜文、葛优、周润发、刘嘉玲
2010年08月： 《建党伟业》 角色： 周恩来 导演：韩三平、黄建新 合作演员：刘烨、张震等群星
2010年10月： 《龙门飞甲》角色： 雨化田 导演：徐克、张之亮 合作演员：李连杰、周迅、李宇春、桂纶镁
2011年02月： 《钱学森》 角色： 钱学森 导演：张建亚 合作演员：张雨绮、张铁林、尤勇
2011年04月： 《幸福额度》 角色：张全 导演：陈正道 合作演员：林志玲、廖凡
2011年06月： 《画皮Ⅱ》 角色：霍心 导演：乌尔善 合作演员：周迅、赵薇、冯绍峰、杨幂

主要电视作品
　　2000年5月：《像雾像雨又像风》饰演 陈子坤 导演 赵宝刚
　　2001年3月：《旅人的故事》(台湾)饰演 阿 方 导演 徐立功
　　2001年8月：《粉红女郎》饰演 罗密欧 导演 伍宗德 金粉世家 饰 金燕西
　　2001年8月：《非你不可》饰演 柯 磊 导演 滕华鼗
　　2001年12月： 《爱在阳光灿烂时》饰演 欧阳俊一 导演 赵崇基
　　2002年5月27日：《金粉世家》饰演 金燕西 导演 刘国权
　　2002年9月：《买办之家》饰演 余子鲲（客串） 导演 曾念平
　　2003年：《名扬花鼓》饰演 名扬 导演 范秀明
　　2003年3月30日： 《中国故事之哥们的故事》 饰演 晓东 导演 曲立君
　　2003年9月17日：《双响炮》饰演 徐亨（客串） 导演 伍宗德
　　2003年10月：《别了，温哥华》饰演 罗 毅 导演 赵宝刚
　　2003年11月10日： 《红色地毯黑色梦》 饰演 蓝浩 导演 张雨东
　　2004年：《渴望一份真爱的感觉》饰演 胡安 导演曾念平
　　2004年：《天地真情》饰演 林世杰（客串） 导演何耀宗
　　2004年3月3日：《长剑相思》饰演 燕追云 导演 李惠民争霸传奇 饰 范蠡
　　2004年8月： 《好想好想谈恋爱》 饰演 陆坤（客串）导演 刘心刚
　　2004年8月25日：《风雨西关》饰演 梁锦坤 导演 徐耿
　　2005年5月29日：《争霸传奇》饰演 范蠡 导演 蔡晶盛
　　2006年7月： 《情证今生》 角色：周皓 制片 杨善朴
　　2006年7月： 《新不了情》 角色：张少杰 导演 尔冬升
　　2007年9月： 《朱家花园》 角色：李博文 导演 陈小雷
　　2008年9月:：《故梦》 角色: 陆天恩 导演 董志强

主要音乐作品　　　　
　　2004年 单曲《由你由我NUIS》
　　2004年 首张个人国语专辑《渗透》发行
　　2006年 第二张个人国语专辑《再一次实现》发行
　　2008年 与陈天佳、刘欢等合唱了《北京欢迎你》
　　2008年 单曲《独一无二》
2009年 第三张个人国语专辑《谜ME》发行
　　
影视插曲　　
　　电视剧《非你不可》插曲：《蓝夜》
　　电视剧《非你不可》插曲：《我们的爱不被祝福》
　　电视剧《爱在阳光灿烂时》主题曲：《我心在飞》
　　电视剧《爱在阳光灿烂时》片尾曲：《伤痕累累》
　　电影《小城之春》MTV：《不要再随便了》
　　电视剧《天地真情》片头曲：《回到简单》
　　电视电影《绝对隐私》主题曲：《逆行列车》
　　电视剧《风雨西关》片头曲：《忘却》
　　电视剧《争霸传奇》片头曲：《争霸》
　　电视剧《争霸传奇》片尾曲：《真永远》
　　电视剧《情证今生》插曲：《蚂蚁》
　　电视剧《情证今生》插曲：《像爱情一样》
　　电视剧《情证今生》片尾曲：《海边》
　　电影《云水谣》插曲：《one day when we were young》
　　电视剧《朱家花园》主题曲：《相随相依永不分离》

演唱会记录
2010年2月4日 谜ME生日演唱会
2013年3月 The Way 路 陈坤和他的朋友音乐分享会
2016年 “狂禅”系列live展

文学作品
2011年 《突然就走到了西藏》
2012年 《往西，宁静的方向》、《呼唤宁静的世界》、《去远方发现自己》
2013年 《我们·逆行》、《我们·素直》、《拿不动的世界》
2014年 《鬼水瓶录》
2016 《大宇宙》

综艺节目
2017-02-03 浙江卫视《二十四小时第二季》
2016-01-22 浙江卫视《二十四小时》