马修-麦康纳的演艺生涯始于1991年，起初出演了几部学生影片和广告片，并执导了《Chicano Chariots》等短片。一个偶然的机会，他被推荐给导演理查德·林克莱特，在1993年出演了影片《年少轻狂》（Dazed and Confused），此后他获得与蕾妮·齐薇格合作的机会，在1995年的影片《德州电锯杀人狂4》（The Return of the Texas Chainsaw Massacre）中扮演一个嗜血成性的冷酷杀手。
前往洛杉矶发展后，麦康纳先后接下两部较有影响的作品《小镇疑云》（Lone Star）和《杀戮时刻》（A Time to Kill ），与桑德拉·布洛克和凯文·斯贝西等明星配戏，并很快以其性感的形象被誉为年轻的保罗·纽曼。
此后他主要的作品有罗伯特·泽米基斯的《超时空接触》（Contact）、史蒂文·斯皮尔伯格的《勇者无惧》（Amistad）、《牛顿小子》（The Newton Boys）、《猎杀U-571》（U-571）等，期间他自导自演了长20分钟的短片《The Rebel》。
除了动作戏，麦康纳还在分别与詹妮弗·洛佩兹和凯特·哈德森联袂主演的《缘份没法挡》（The Wedding Planner）和《十日拍拖手册》（How to Lose a Guy in 10 Days）中展现了自己的搞笑才能，但他最有趣的角色还是在2002年影片《火龙帝国》（Reign of Fire）中扮演的美国勇士和屠龙猎人。
2005年，马修·麦康纳在《人物》公布的“最性感男人排行榜”（Sexiest Man Alive）中击败众多男星荣登榜首。在相当长的一段时间内，马修·麦康纳在好莱坞的地位一直有些尴尬。他被《人物》杂志评为拥有“最性感的身形、浪子的神态、略带邪气的气质”，还有一连串绯闻，一度被定型为银幕露肉男专业户。没有人对他的演技，或者他主演的电影的质量抱过太高期待。《撒哈拉》、《婚礼策划师》、《愚人金》、《发射失败》......那些令人们对马修·麦康纳这个名字略有印象的电影，几乎全无例外都是轻松、商业、记不住剧情的浪漫喜剧片。
事实上，早在这些电影，还有更早的《U-571》等一系列失败的商业片之前，年轻的马修·麦康纳曾因为兼具俊朗外形和精湛的演技，曾被当作“保罗·纽曼的接班人”看待。当时，他因为主演了根据约翰·格里沙姆的小说《杀戮时刻》改编的同名电影（1996年）而在影坛蹿红，起点相当高。
2011年，在暂别好莱坞两年后（过去两年里，他把生活重心转移到建立小家上），马修·麦康纳带着一部律政惊悚片重回大众视野。这部令人对他刮目相看的电影正是《林肯律师》。 该片根据迈克尔·康纳利的同名畅销小说改编，与其说是一部犯罪题材电影，不如说是一个关于智斗的电影。马修·麦康纳此次搏命演出，展示了其作为演员的各种可能性。 “演浪漫喜剧，目标是不要太用力。扇一下耳光子，吵吵嘴就好了。”他说，“但出演《林肯律师》就像一场重量级拳王争霸赛。即使拳王阿里，也可能在一片大好形势下，在最后一回合被技术性击倒，丢掉比赛。规则就是你死我活。” 每一位能被称为“明星”的演员，都需要一个能充分展现演技的角色，马修·麦康纳也不例外。《泰晤士报》在形容马修·麦康纳在《林肯律师》中的表演时说道：“混在浪漫喜剧片世界里碌碌无为多年之后，麦康纳终于找到了他的‘救赎’。”
2012年，马修·麦康纳在电影《达拉斯顾客俱乐部》中扮演一个吸毒的瘾君子，为符合角色而在短时间内暴减约13.6公斤，十分敬业。
2013年，马修·麦康纳确认将在名导克里斯托弗·诺兰的科幻新作《星际穿越》中担纲男主角。[3] 2013年末，马修凭借电影《达拉斯买家俱乐部》先后提名第20届美国演员工会奖[4]最佳男主角、第71届金球奖最佳男主角。