早年经历
麦德斯·米科尔森出生于丹麦哥本哈根哥本哈根城奥史都柏附近的一个蓝领家庭，父亲是出租车司机，母亲是名护士，哥哥拉斯·米科尔森同是演员，他是家中的次子。少年时期就是“工人本色”，他长大的地方只有老年人聚集的小酒馆。
他在青少年时期担任体操运动员，志愿是参加竞技。后来却到了位于哥特堡的芭蕾舞学院，在那里他学会了流利的瑞典语。在成为演员之前当了近十年的专业舞者，直到他决定学习演戏并进入奥胡斯剧院之表演学校就读，从此开始了他的演员生涯。
演艺经历
1996年他从奥尔胡斯市剧院学校毕业后，拍摄了尼古拉斯·温丁·雷弗恩执导的电影《末路狂奔》，在2004年他继续出演了该片的续集《末路狂奔2》。他还拍有《一长一短》、《二手书之恋》、《打开心窗》以及《绿色屠夫》等作品。2000年至2004年年间，他主演了丹麦电视剧《第一分队》（Rejseholdet），该剧获得了2002年国际艾美奖最佳连续剧奖，而米科尔森本人则凭借此剧中的角色获得了2002年TvFestival.dk评选出的最佳男演员奖。
2004年，米科尔森亮相首部好莱坞电影，在电影《亚瑟王》中饰演有勇有谋、有情有义的特里斯坦一角。2005年他和《绿色屠夫》的导演、以编剧成名的安德斯·托马斯·詹森再次合作，在喜剧片《亚当的苹果》中扮演一位意志坚定到能够化腐朽为神奇的神父，说起来詹森对他还有知遇之恩，米科尔森所出演的第一部短片《赫克特咖啡馆》就是前者的编剧作品。
　　2006年，米科尔森在《007：皇家赌场》中饰演大反派拉·契夫，被影迷誉为迄今最能与主角邦德比拼魅力的出彩反派。该片于2007年1月29日在中国上映。同年他还出演了欧尔·克利斯汀·梅森执导的影片《布拉格》，以及丹麦文艺片《婚礼之后》。凭借在《布拉格》中的角色，他获得了2007年丹麦影评人奖最佳男主角提名。
2008年，他在电影《弗莱蒙和希特伦》中饰演Citronen。2009年，他在爱尔兰等地拍古装史诗片《维京英灵殿》，导演是《末路狂奔》系列的雷弗恩，该剧于2010年3月5日在丹麦上映。
2010年6月12日，他主演的法国电影《香奈儿秘密情史》在中国上映，他在此片中饰演可可·香奈儿的情人：俄国音乐家斯特拉文斯基。同年他还参演了电影《诸神之战》，饰演Draco。
2011年，他在保罗·安德森执导的电影《三个火枪手》中饰演卫队长Rochefort，该片于2012年5月15日在中国上映。
2012年，他在电影《皇室风流史》饰演男主角乔安纳·费德里克·斯特恩斯。同年他还在托马斯·温特伯格执导的电影《狩猎》中饰演男主角卢卡斯，凭借此角他获得了第65届戛纳国际电影节最佳男演员奖。该片还在2014年获得了奥斯卡及金球奖最佳外语片提名。
2013年，他在美剧《汉尼拔》中饰演男主角汉尼拔·莱科特。该剧是由NBC根据原著《红龙》的故事改编的惊悚剧，2014年2月28日，该剧第二季在NBC台播出。
2014年，他参演了丹麦电影《救赎》，该剧计划在10月上映。同年他还在计划2015年上映的梦工厂动画片《功夫熊猫3》中配音。
2015年，加盟《奇异博士》 或演神秘反派，影片将在2016年11月4日登陆北美院线。
社会活动
麦德斯·米科尔森是慈善组织Refugees United的亲善大使。这是一个致力于帮助流离失所的难民寻找亲人的公益组织。